摘要：目的探究TNF通过激活Treg细胞调控肺癌细胞转移和生长的机制的机制。方法为了研究宿主TNFR1和TNFR2对肿瘤细胞进展和转移的作用,采用与体内生物发光成像相结合的同基因B16F10肺癌细胞肺转移小鼠模型。用重组人类TNF治疗荷瘤小鼠导致肿瘤负荷和转移灶显著增加。这与肺调节性CD+4/Foxp3+T细胞的增加相关。TNF以TNFR2依赖性方式引起体外调节性T(Treg)细胞的扩增。为了评估内源性TNF及其两种受体的免疫细胞表达对B16F10转移的贡献,通过用来自不同敲除小鼠的骨髓重建野生型小鼠来产生骨髓嵌合体。结果在体内BLI图片的定量显示hTN处理的小鼠肿瘤细胞接种后第14天,光发射增加10倍;第15天小鼠衍生的肺的体外成像显示hTNF处理组的信号强度增加;TNF处理组中,Foxp3^+CD^+4Treg细胞增加了1.7倍;hTNF处理增加了CD11b^+/F4/80^+巨噬细胞向肿瘤结节的浸润。TNF治疗导致健康肺组织内的Treg细胞增加;携带B16F10-Luc肿瘤的小鼠的hTNF处理进一步减少了正常肺组织内自然杀伤细胞的数量。T细胞上TNFR2的丧失完全消除了高浓度mTNF对Treg细胞数量的诱导作用。TNFKO和TNFR2KO嵌合体显示出比WT嵌合体更少的肺外转移[WT→WT4/13(30.8%),TNFKO→WT1/11(9.1%),LTαKO→WT3/11(27.3%),TNFR1KO→WT4/10(40%),TNFR2KO→WT1/10(10%)]。与WT嵌合体[(1.37±0.30)%Treg细胞]相比,在TNFR2KO嵌合体中更多的Treg细胞[(2.02±0.48)%]存在于TNFR1KO嵌合体的肺中,相比之下,更少的Treg细胞[(0.80±0.27)%]。效应子CD^+4T细胞和Treg细胞都表达很少的TNFR1。与只有10%TNFR2+效应CD+4T细胞相比,大约30%的肺Treg细胞表达TNFR2。结论TNF激活Treg细胞上的TNFR2,从而扩大免疫抑制性免疫细胞群。TNF或TNFR2的缺失阻止了Treg细胞的积累并导致较低的致耐受性环境,使得免疫系统能够控制B16F10肿瘤转移和生长。